超级细菌专题（一）

专题一

超级细菌概要

写在前面

近日，正在美国蔓延的超级真菌“多重耐药耳念珠菌”已经导致4人死亡！对于这种超级真菌的感染，目前没有有效的药物治疗。但是并不是所有的耳念珠菌都是超级真菌，并且这种超级真菌并没有在我国流行，所以大众不必恐慌。需要引起大家重视的反而是一些超级细菌，它们在我们的生活中出现的频率更高，对公共卫生安全和人类健康的威胁也更加严重。防治超级细菌感染也是危生物组的重要方向之一，我们计划将内容整理成三个专题，本文主要跟大家探讨国内超级细菌感染现状和治疗超级细菌感染方面取得的进展。

什么是“超级细菌”？

超级细菌是指对多种抗生素都具有耐药性的一类细菌，也被称为“多重耐药细菌”。2017年WHO将急需新药研发的超级细菌分为12大类，共三个优先级：一：最严重优先级，包括：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌，耐碳青霉烯类肠杆菌（大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）；二：严重优先级，包括：耐万古霉素屎肠球菌，耐甲氧西林/万古霉素金黄色葡萄球菌、耐克拉霉素幽门螺旋杆菌，耐氟喹诺酮弯曲杆菌，耐氟喹诺酮沙门菌，耐头孢菌素、氟喹诺酮淋球菌；三：中等优先级，包括对青霉素不敏感的肺炎链球菌，耐氨苄青霉素流感嗜血杆菌，耐氟喹诺酮志贺菌。来源：WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed。

全球细菌耐药性分布

从全球的抗生素耐药性水平来看，我们国家的细菌耐药问题较为严重，这大多是早期抗生素滥用导致的。因此为了加强对抗菌药物的临床应用管理，有效遏制细菌耐药，我国从2011年首次提出限抗令，启动《抗菌药物临床应用管理办法》，到今年已经有10个年头，虽然有效的降低了超级耐药细菌的发展，但是这些办法只是缓兵之计，这十年来我国也多次升级“限抗令”，尽可能地管控超级耐药细菌的出现与传播。目前超级细菌造成的感染大多是院内获得性感染，主要发生在ICU的危重病人、长期住院患者、长期使用抗菌药物患者、接受侵袭性操作治疗的患者以及本身有基础疾病的免疫力低下的患者。感染途径包括呼吸道传染和直接接触感染。

（Adapted from Peter Collignon et al, Lancet Planet Health. 2018）

抵抗超级耐药细菌的利器-噬菌体

超级细菌虽然可怕，但是我们不必恐慌，因为目前超级细菌的传播并不广泛，并且人体有很强大的免疫系统能帮助我们抵抗。在预防感染方面，需要我们平时做好相应的措施，比如避免滥用抗生素，提高自身免疫力，在这里就不赘述了。但是对于上述提到的一小部分患者群体，超级细菌就不是那么容易对付了，一旦感染，没有有效的抗生素等药物治疗，等待他的只有死亡，噬菌体作为超级细菌的天敌这时候就显示出巨大的作用。噬菌体疗法作为抗生素替代疗法治疗细菌感染性疾病受到越来越多的关注。目前国外一些国家如格鲁吉亚对于噬菌体治疗方面的研究与应用已经有多年的历史，并且具有对内外开放的噬菌体医疗中心，治愈了许多感染超级耐药细菌的患者。

国内噬菌体治疗的发展

近几年，我国的噬菌体治疗的发展也在稳步进行。2017年8月在上海成立了“上海噬菌体与耐药研究所”，该研究所隶属于上海市公共卫生临床中心，是国内首个获得噬菌体临床治疗资质的机构。抗生素无法治愈的多重临床耐药细菌感染的患者可以提出申请，经过一定的检查与审批，对于符合条件的患者可以入组接受噬菌体治疗。目前，该研究所已成功开展50余例噬菌体治疗案例。近期，中国科学院深圳先进技术研究院研究团队也开展了深圳首例噬菌体治疗多重耐药菌感染的临床试验并取得成功。此外，噬菌体基因组上的功能元件-噬菌体裂解酶在多重耐药细菌的治疗中也具有巨大的前景。一些裂解酶不仅能够有效的裂解细菌，同时对于细菌形成的生物膜或者胞内菌均有高效的杀菌作用，并且其中一部分已经在进行临床试验，期待在不远的将来可以应用于超级细菌感染的治疗中。可以说噬菌体将是我们抵抗超级耐药细菌的一把利器！

针对超级耐药细菌，危生物组能做什么？

近年来，危生物组在噬菌体及裂解酶研究方面也具有一些进展。在噬菌体方面，收集了多种细菌（鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠杆菌等）的烈性噬菌体库，并且为了促进噬菌体资源的合理利用，搭建了在线噬菌体资源平台。同时在噬菌体与细菌共进化方面提出遗传多态性驱动二者共进化，并据此提出了一种噬菌体治疗的新方式，从而在一定程度上克服在噬菌体治疗过程中耐受性的产生。在裂解酶方面，我们组构建了多种细菌的裂解酶，在与武大口腔医院的合作治疗多重耐药粪肠球菌导致的龋齿方面取得良好成效，并且在动物模型中治疗多重耐药金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌感染方面也取得较好的效果。后面我们会选择噬菌体与细菌共进化及噬菌体裂解酶的研究进行专题讲解。