噬菌体在COVID-19临床治疗中的应用

写在前面的
前面有关噬菌体与细菌互作研究的推送似乎都反映了噬菌体不一定在超级细菌治疗中具有积极作用。如果从辨证的角度看待任何细菌感染治疗制剂，我们都不能找到一个制剂仅存在绝对积极效果。例如抗生素虽然可以在短时间内有效杀伤细菌，但是它不仅可以无差别地杀伤宿主共生/益生菌，也可以快速诱导病原菌的耐药性产生。因此，我们并不能因为个别的非积极因素去否定噬菌体作为抗生素替代制剂治疗当前日益严重的多重耐药菌感染。本次推送，我将从一个新角度为大家分享噬菌体在临床治疗中的新场景。

病毒性感染引发的细菌性二次感染

        与细菌相比，病毒（如流感病毒）具有更强的传播力，更容易感染人类引发疾病。2015年世卫组织(WHO)估计，全球每年约有5%～10%的成人和20%～30%的儿童罹患季节性流感，导致全球出现300万～500万重症病例。平均每年有约25～50 万人因流感而死亡。病毒性感染容易诱发细菌性二次感染，病毒重症感染继发细菌感染主要以阴性菌多见。现有数据资料表明病毒感染继发的细菌感染，以革兰氏阴性菌为主，常见为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等。
        通常情况下，如果病毒感染本身导致患者症状严重，那么患者大概率选择住院，由于当前院内感染菌多为多重耐药菌，一旦这些多重耐药菌继发感染患者，那么患者的生命将遭受巨大威胁。此外，如果医生为病毒性感染的患者开具了抗生素相关药物，那么也有可能诱导患者的二次感染细菌产生耐药性。因此，在病毒性感染治疗中如何预防细菌性二次感染是一个值得解决的问题。考虑到噬菌体本身的特性，似乎噬菌体当前的确具备在病毒性感染治疗过程中克服细菌性二次感染。

噬菌体控制COVID-19患者的细菌性感染

         COVID-19重症患者正面临院内获得性多药耐药(MDR)细菌感染的威胁。感染了多重耐药菌的COVID-19患者与单纯只感染病毒的患者相比对呼吸机依赖时间增加，而且临床预后较差。因此，为了减少因细菌继发感染导致的COVID-19患者更严重的机体损伤，上海噬菌体与耐药研究所开展了一项前瞻性的临床治疗–基于噬菌体的疗法。
       由于耐碳青霉素烯鲍曼不动杆菌(Carbapenem-Resistant Acinetobacter Baumannii, CRAB)是常见的院内耐药菌，上海噬菌体与耐药研究所在上海公共卫生临床中心一家专门针对COVID-19患者的ICU中开展了基于噬菌体的疗法。
在这次治疗过程中，他们总共招募了4名病人，年龄均在60岁以上。研究人员将4名病人分成两组，一组直接采用传统的噬菌体疗法( n = 1)，另一组采用经过预优化的噬菌体疗法。两种方法的区别在于，直接采用噬菌体治疗是先使用噬菌体治疗病人，一段时间后由于细菌可能对噬菌体产生耐受，再评估噬菌体是否对细菌敏感。如果敏感，则再次筛选其他对原始噬菌体产生抗性的细菌敏感的噬菌体。经过预优化的疗法是在体外首先获得对原始噬菌体敏感的细菌，然后在体外评估其他仍然对原始噬菌体抗性菌株敏感的噬菌体。最后联立两种噬菌体同时治疗患者。病人的信息和治疗方案如下图所示。

表1.患者基本信息

图1.噬菌体疗法策略

        经过噬菌体治疗后，研究人员评估了治疗对象的疗效。他们通过采用临床状态评分(Clinical status score)对疗效进行定量评估。分数从低到高依次代表症状逐渐变好：1分代表死亡，2分代表仍然住院且需要有创机械通气，3分代表仍然住院且需要无创通气，4分代表住院，需补充氧气，5分代表仅住院，6分代表出院，但暂时不能自由活动。7分代表出院，且恢复自由活动。
        从他们报道的治疗结果来看，患者1,2最终都较好地得到治愈。且患者2在预优化的噬菌体疗法下，身体状况是肉眼可见地逐步改善。患者1虽然最终被治愈，但是经历了一番挣扎。患者3和4虽然疗效不好，最可能的原因是二者年龄在80岁左右。加上本身感染新冠进入ICU，身体机能急剧下降，所以不好反驳噬菌体疗法无效。我个人认为，使用噬菌体治疗控制病毒性感染后的细菌性二次感染本身具备一定前瞻性和创新性。如果这项研究能够招募更多的患者，或许可以得到更多积极的且有价值的结果。

图2.患者的临床治疗效果

写在后面的
随着当前多重耐药菌的日益严重，院内获得性多重耐药菌越来越多。因此，一些因病毒感染导致住院的患者面临的多重耐药细菌二次感染风险也显著增大。对于这些患者，一方面因为病毒的感染导致身体机能受损，一方面在可能治疗时间紧迫的情况下，医院没有太多时间成本分离二次感染细菌并进行药敏试验。因此，裂解性噬菌体作为一种对宿主无害的细菌性病毒对于治疗这些患者具有巨大的应用前景。上海噬菌体与耐药研究所首次使用噬菌体疗法控制重症COVID-19患者的细菌性感染取得了较好的结果，也是为噬菌体治疗的推广做出了积极贡献。