转自公众号：universebiologygirl
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU1NDkzOTk2MQ==&mid=2247487651&idx=1&sn=de18a3e3f4d2a2487d2d4778daa146f8
蛋白质结构分析系列（四）：分子对接基础
写在前面的
利用同源建模预测出目标蛋白三维结构后，只是开启了研究这个蛋白质结构生物学或功能蛋白质学的第一步。从科学研究的角度说，既然已经展开了蛋白质三维结构的预测，说明需要探索的科学问题，或者需要阐述清楚的科学现象需要对蛋白质三维结构进行研究。那么，蛋白质三维结构拿到后还能进行哪些分析？这一期也是从基础的层面简单介绍什么是分子对接分析。
什么是分子对接
分子对接，顾名思义即研究两个或多个分子之间是否能够形成配对。从结构生物学角度来说，分子之间形成配对具有两种匹配模式：1.几何配对，两种或多种生物活性分子，在空间结构上具备“互补”的几何性质，在分子间作用力的影响下能够在空间上形成匹配。2.能量匹配，两种或多种生物活性分子，在自由能作用下能够自发形成配对。
需要说明的是，上述两种匹配模式，在实际环境下都不是单独进行的。只是在分子对接分析时，相关计算模型会计算两种分子（受体、配体）在活性区域中满足一定互补的空间结构和能量最小化原则。这里的空间结构和能量最小化原则分别就是几何匹配与能量匹配。
相信大家都还记得大学生物化学课程中学习过的“锁钥”模型。如果我还没有记错，这是大学生物化学讲酶这一章节中学习的酶与底物反应的第一种简单模型。事实上，分子对接的分析思想也是从“锁钥”模型中产生的。随着后来的发展，科学家逐渐意识到，“锁钥”模型只是刚性地强调受体与配体在空间上的几何配对。事实上，受体或配体的活性中心结构能以柔性的方式发生一定构象变化，从而以更适合对方的方式产生匹配。这一发现使得分子对接计算模型中增加了诱导契合的模型。
图1.分子对接中锁钥模型和诱导契合模型
分子对接类型
上述内容简单介绍了分子对接中常用的两种简单模型。事实上，随着研究的深入，考虑到受体、配体所在的环境（溶液），分子对接模型更复杂。由于分子对接中存在多种模型，因此，分子对接类型分为如下几种。
图2.分子对接类型
分子对接，根据对接对象的不同，可以分为蛋白与蛋白对接，蛋白与小分子（如小分子化合物、药物等）对接和小分子与小分子对接。根据对接性质的不同，又分为刚性对接、柔性对接和半柔性对接。
蛋白对接蛋白相关软件
这里主要介绍蛋白与蛋白的对接（Protein to Protein Docking），蛋白对接蛋白在病毒学研究领域中经常用于研究宿主的受体蛋白能否与目标病毒的配体对接。例如，在新冠爆发初期，郝沛研究员团队使用蛋白对接蛋白的方式揭示了新冠S蛋白的RBD能够与人ACE2受体结合。判断依据是使用蛋白对接蛋白软件分析后，发现新冠RBD的氨基酸残基与人ACE2的氨基酸残基距离在1.45埃，这提示了新冠可能具有人传人的风险。，因为蛋白与蛋白对接属于两个生物大分子对接，因此刚性对接经常用于考察两个生物大分子对接。并且相对于柔性对接、半柔性对接，刚性对接只考虑生物大分子之间的契合度，消耗的计算资源最小。常用的考察蛋白对蛋白刚性对接的软件有ZDock、FRODock和HDock。其中，ZDock是本地软件，可以安装在Linux系统的电脑中，HDock是在线软件，适合小白使用。
图3.新冠RBD与人ACE2蛋白与蛋白分子对接模拟
蛋白对接小分子相关软件
蛋白对接小分子，在病毒学研究中经常体现在利用计算机模拟，高通量筛选或设计对抑制或杀死病毒有效的小分子化合物或药物。与蛋白对接蛋白不同的是，因为小分子化合物或药物不属于生物大分子，此时研究蛋白与小分子对接不能仅仅通过刚性的模式评估二者是否在空间上有匹配的可能性。这样很大可能出现模拟失真。所以在蛋白与小分子对接模拟中，使用柔性对接或半柔性对接（即，蛋白质的活性中心可以适当发生构象的改变以适合其结合小分子）是常用的方法。目前在蛋白与小分子对接分析中AutoDock软件是最常用的软件。下图是上海科技大学饶子和、杨海涛团队和上海药物所蒋华良团队等合作的通过药物设计针对新冠主蛋白酶的小分子抑制物N3的结构解析
图4.新冠主蛋白酶Mpro及其设计的小分子抑制物N3的复合物复合体结构解析
写在后面的
本期推送仅从理论的角度介绍蛋白质同源建模分析结束后，进行分子对接模拟分析的理论背景和常用分析方法、一些分析方法适用的分析场景及对应的常用工具。
《蛋白质结构分析系列（四）：分子对接基础》来自互联网公开内容，收录仅供学习使用，如侵权请联系删除。本文URL：https://www.ezixuan.com/1020475.html